Den amerikanska byggda vattenvägen över Isthmus i Panama, som förbinder Atlanten och Stilla havet, invigdes med passagen av det amerikanska fartyget Ancon, ett last- och passagerarfartyg.
Bosättarnas rusa till Kalifornien och Oregon i mitten av 1800-talet var den första drivkraften för den amerikanska önskan att bygga en konstgjord vattenväg över Centralamerika. 1855 slutförde Förenta staterna en järnväg över Isthmus i Panama (då del av Colombia), vilket fick olika parter att föreslå planer för byggnad av kanaler. I slutändan beviljade Colombia rättigheter för att bygga kanalen till Ferdinand de Lesseps, den franska entreprenören som hade slutfört Suezkanalen 1869. Byggandet av en kanal i havet började 1881, men otillräcklig planering, sjukdom bland arbetarna och ekonomiska problem drev Lesseps företag i konkurs 1889. Tre år senare förvärvade Philippe-Jean Bunau-Varilla, en före detta chefsingenjör för kanalarbeten och en fransk medborgare, tillgångarna i det franska franska företaget.
Vid sekelskiftet blev det enda innehavet av den isthmiska kanalen nödvändigt för USA, som hade förvärvat ett utländskt imperium i slutet av det spansk-amerikanska kriget och sökte förmågan att snabbt flytta krigsfartyg och handel mellan Atlanten och Stilla havet oceaner. 1902 godkände den amerikanska kongressen köp av det franska kanalföretaget (i väntan på ett fördrag med Colombia) och beviljade medel för kanalens byggande. 1903 undertecknades Hay-Bunau Varillafördraget med Columbia, vilket beviljade USA: s användning av territoriet i utbyte mot ekonomisk kompensation. Den amerikanska senaten ratificerade fördraget, men den colombianska senaten, som var rädd för suveränitetsförlust, vägrade.
Som svar gav president Theodore Roosevelt tyst godkännande till en panamansk självständighetsrörelse, som till stor del konstruerades av Philippe-Jean Bunau-Varilla och hans kanalföretag. Den 3 november 1903 utfärdade en fraktion av panamanierna en självständighetsförklaring från Colombia. Den amerikanska administrerade järnvägen tog bort sina tåg från den norra änden av Colón, och strängade således colombianska trupper som skickades för att krossa upproret.Andra colombianska styrkor avskräcktes från att marschera mot Panama vid ankomsten av det amerikanska krigsfartyget Nashville.
Den 6 november erkände Förenta staterna Republiken Panama, och den 18 november undertecknades Hay-Bunau-Varilla-fördraget med Panama, vilket beviljade USA: s exklusiva och permanenta innehav av Panama Canal Zone. I utbyte fick Panama 10 miljoner dollar och en livränta på 250 000 dollar som började nio år senare. Fördraget förhandlades fram av U.S. statssekreterare John Hay och Bunau-Varilla, som hade fått befullmäktigade befogenheter att förhandla på Panamas vägnar. Nästan omedelbart fördömdes fördraget av många panamanier som en kränkning av deras lands nya nationella suveränitet.
År 1906 beslutade amerikanska ingenjörer om byggandet av en låskanal, och de kommande tre åren ägnades åt att bygga anläggningar och utrota tropiska sjukdomar i området. 1909 började byggandet. I ett av de största byggprojekten genom tiderna flyttade amerikanska ingenjörer nästan 240 miljoner kubikmeter jord och spenderade nära 400 miljoner dollar för att bygga den 40 mil långa kanalen (eller 51 mil lång, om den djupgående havsbotten i båda ändarna av kanalen beaktas). Den 15 augusti 1914 öppnades Panamakanalen för trafik.
Panama pressade senare till att återkalla Hay-Bunau-Varillafördraget, och 1977 undertecknade U.S. President Jimmy Carter och den panamanska diktatorn Omar Torrijos ett fördrag för att vända kanalen till Panama vid slutet av seklet. En fredlig överföring inträffade vid middagstid den 31 december 1999.
